#執(zhí)業(yè)藥師考試# #2018年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義#：國家執(zhí)業(yè)藥師資格考試實行全國統(tǒng)一大綱、統(tǒng)一命題、統(tǒng)一組織的考試制度�？荚嚪椒�為筆試(閉卷)。以下是©無憂考網(wǎng)整理的2018年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義，希望對大家有幫助。

骨質疏松癥治療藥
促進鈣吸收藥物：
補充鈣、磷，并同時服用促進鈣吸收的藥物，是目前防治骨質疏松的常規(guī)做法之一。臨床常用的促進鈣吸收的藥物主要有雌激素相關藥物和維生素D類藥物。
1.雌激素相關藥物
雌激素除了具有雌性生理作用，還對機體代謝、內分泌、心血管系統(tǒng)、骨骼生長等方面都有明顯影響。激素替代治療曾是絕經(jīng)后骨質疏松癥的一線治療方法，但由于增加了乳腺癌和其他癌癥的風險，現(xiàn)已不再是預防50歲以上婦女骨質疏松癥的一線治療方法。而對骨組織有雌激素作用，對乳腺和子宮無雌激素作用的相關藥物，就顯示出治療骨質疏松癥的優(yōu)勢。
鹽酸雷洛昔芬(RaloxifeneHydrochloride)屬于選擇性雌激素受體調節(jié)劑(參見第三十三章)，在乳腺、子宮為雌激素拮抗活性，而在骨組織、心血管系統(tǒng)則為雌激素激動活性。雷洛昔芬可明顯增加絕經(jīng)后婦女的骨密度，臨床用于防治絕經(jīng)后婦女骨質疏松。長期服用時應同時補鈣和維生素D。不適用于男性。最常見的不良反應是熱潮紅和腿痛性痙攣。
2.維生素D類藥物
維生素D3可促進小腸黏膜、腎小管對鈣、磷的吸收，促進骨代謝，維持血鈣、血磷的平衡(參見第三十六章)。維生素D3須在肝臟和腎臟兩次羥基化，轉化為1，25一二羥基維生素D，后，才具有活性。由于老年人腎中1α-羥化酶活性幾乎消失，無法將維生素D3活化。于是開發(fā)了阿法骨化醇，在體內可進一步轉化為1，25-二羥基維生素D3后，適合老年人使用�；蛘咧苯訉�l，25-二羥基維生素D3作為藥物，即為骨化三醇。
阿法骨化醇(Alfacalcid01)即1α-羥基維生素D3，在體內羥化為l，25-二羥基維生素D3后，作用于腸道、腎臟、甲狀旁腺和骨組織等，促進血鈣值正常化，改善骨病變，用于骨質疏松癥。本品對空氣、熱和光敏感。不溶于水，可溶于脂肪油，在溶液中會發(fā)生可逆的同分異構反應，生成前α-骨化醇。故須避光貯存于氮氣保護的2～8℃的密封容器中，容器一旦開啟，則應立即使用。
骨化三醇(Calcitri01)能促進腸道對鈣的吸收，并調節(jié)骨質的鈣化。用于絕經(jīng)后及老年性骨質疏松癥、維生素D依賴型佝僂病及腎性骨營養(yǎng)不良癥。本品亦對空氣、熱和光敏感。
抗骨吸收藥物：
目前臨床使用的抗骨吸收藥物主要為雙膦酸鹽類。
1.雙膦酸鹽類的結構和作用
雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，焦磷酸鹽結構中心的氧原子被碳原子及其側鏈取代，即為雙膦酸鹽類。其結構通式中R，多為羥基，R2可為烷基或取代烷基，烷基末端還可帶有芳雜環(huán)。雙膦酸可與鈉離子形成單鈉、二鈉、三鈉和四鈉鹽，臨床藥用多為單鈉和二鈉鹽。
2.雙膦酸鹽類的藥代動力學
雙膦酸鹽口服吸收較差，空腹狀態(tài)生物利用度為0.7%～6%。食物，特別是含鈣或其他多價金屬離子化合物，易與雙膦酸鹽形成復合物，會減少藥物吸收。大約50%的吸收劑量沉積在骨組織中，并將保存較長時間。藥物不在體內代謝，以原型從尿液排出。腎功能不全者慎用。
3.雙膦酸鹽類代表藥物
阿侖膦酸鈉(AlendronateSodium)為氨基雙膦酸鹽，其抗骨吸收作用較依替磷酸二鈉強100倍，并且沒有骨礦化抑制作用。可單獨或與維生素D合用治療骨質疏松癥。消化道癥狀是口服本品最常見的不良反應。為避免藥物刺激上消化道，患者應在清晨、空腹時服藥(早餐前至少30min)，用足量水(至少200m1)整片吞服，然后身體保持立位(站立或端坐)30～60min。服藥前后30min內不宜進食、飲用高鈣濃度飲料及服用其他藥物。
利塞膦酸鈉(RisedronateSodium)主要用于防治絕經(jīng)后骨質疏松癥。最常出現(xiàn)的不良反應為關節(jié)痛和胃腸功能紊亂。為降低消化道反應的危險，應遵守同阿侖膦酸鈉一樣的服藥注意事項。
帕米膦酸二鈉(PamidronateDisodium)抑制骨吸收作用較依替磷酸二鈉強約100倍，對骨礦化的影響較弱。可用于多種原因引起的骨質疏松癥，也用于惡性腫瘤及其骨轉移引起的高鈣血癥及骨溶解，可消除疼痛。靜脈滴注時常出現(xiàn)一過性發(fā)熱和感冒樣癥狀。
依替膦酸二鈉(EtidronateDisodium)具有雙向作用，小劑量(每日5mg/kg)時抑制骨吸收，大劑量(每日20mg/kg)時抑制骨礦化和骨形成。臨床用于防治各種骨質疏松癥，也用于嚴重高鈣血癥、特別是惡性腫瘤相關高鈣血癥的輔助治療。大劑量用于預防和治療異位骨化。大劑量時可能出現(xiàn)骨軟化癥和骨折。
抗骨吸收藥物
目前臨床使用的抗骨吸收藥物主要為雙膦酸鹽類。
1.雙膦酸鹽類的結構和作用
雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，焦磷酸鹽結構中心的氧原子被碳原子及其側鏈取代，即為雙膦酸鹽類。其結構通式中R，多為羥基，R2可為烷基或取代烷基，烷基末端還可帶有芳雜環(huán)。雙膦酸可與鈉離子形成單鈉、二鈉、三鈉和四鈉鹽，臨床藥用多為單鈉和二鈉鹽。
2.雙膦酸鹽類的藥代動力學
雙膦酸鹽口服吸收較差，空腹狀態(tài)生物利用度為0.7%～6%。食物，特別是含鈣或其他多價金屬離子化合物，易與雙膦酸鹽形成復合物，會減少藥物吸收。大約50%的吸收劑量沉積在骨組織中，并將保存較長時間。藥物不在體內代謝，以原型從尿液排出。腎功能不全者慎用。
3.雙膦酸鹽類代表藥物
阿侖膦酸鈉(AlendronateSodium)為氨基雙膦酸鹽，其抗骨吸收作用較依替磷酸二鈉強100倍，并且沒有骨礦化抑制作用�？蓡为毣蚺c維生素D合用治療骨質疏松癥。消化道癥狀是口服本品最常見的不良反應。為避免藥物刺激上消化道，患者應在清晨、空腹時服藥(早餐前至少30min)，用足量水(至少200m1)整片吞服，然后身體保持立位(站立或端坐)30～60min。服藥前后30min內不宜進食、飲用高鈣濃度飲料及服用其他藥物。
利塞膦酸鈉(RisedronateSodium)主要用于防治絕經(jīng)后骨質疏松癥。最常出現(xiàn)的不良反應為關節(jié)痛和胃腸功能紊亂。為降低消化道反應的危險，應遵守同阿侖膦酸鈉一樣的服藥注意事項。
帕米膦酸二鈉(PamidronateDisodium)抑制骨吸收作用較依替磷酸二鈉強約100倍，對骨礦化的影響較弱�？捎糜诙喾N原因引起的骨質疏松癥，也用于惡性腫瘤及其骨轉移引起的高鈣血癥及骨溶解，可消除疼痛。靜脈滴注時常出現(xiàn)一過性發(fā)熱和感冒樣癥狀。
依替膦酸二鈉(EtidronateDisodium)具有雙向作用，小劑量(每日5mg/kg)時抑制骨吸收，大劑量(每日20mg/kg)時抑制骨礦化和骨形成。臨床用于防治各種骨質疏松癥，也用于嚴重高鈣血癥、特別是惡性腫瘤相關高鈣血癥的輔助治療。大劑量用于預防和治療異位骨化。大劑量時可能出現(xiàn)骨軟化癥和骨折。
乙酰膽堿酯酶復活劑
一些有機磷農(nóng)藥和含磷的化學毒氣是乙酰膽堿酯酶不可逆的抑制劑，它們的作用機制與上述可逆性酶抑制劑相同，只是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很難經(jīng)水解重新釋放出活性的膽堿酯酶，所以稱為不可(難)逆性AChE抑制劑。其結果導致乙酰膽堿在體內堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需及時用膽堿酯酶復活藥救治。
磷酸酯類不可逆膽堿酯酶抑制劑中毒，是由于磷酰化乙酰膽堿酯酶水解速度非常慢，比羧酸酯類要慢得多。因此，解毒劑需要是比水更強的親核性試劑，進攻磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想的解毒劑應該對膽堿酯酶有高的選擇性和結合能力，并在結構中帶有強親核性基團如羥胺，此基團的位置應與酶中磷酰化絲氨酸殘基位置接近。由此人們設計了吡啶甲醛肟季銨鹽，設想分子中季銨正離子可以增加對磷�；�酶陰離子部位的親和性，分子中的肟基中親核性的氧原子與磷�；�酶的磷原子處于適宜的距離，通過親核性反應斷裂絲氨酸氧原子與磷原子間的酯鍵，重新釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。吡啶甲醛肟有三種異構體，其中2一毗啶甲醛肟季銨鹽，其原因是當肟基處于鄰位時，季銨離子和肟基氧原子與磷酰化酶相互作用的空間距離最匹配。
非去極化型肌肉松弛藥
非去極化型肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2膽堿受體結合，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2膽堿受體的結合，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。當給予抗膽堿酯酶藥后，隨著終板膜處乙酰膽堿水平增高，可以使神經(jīng)肌肉阻斷作用逆轉，在使用中容易控制，比較安全，臨床用肌松藥多為此類。
在化學結構上，多數(shù)非去極化型肌松藥均具有復雜的結構，但都有兩個具有一定空間結構的氮原子(多數(shù)為雙季銨，少數(shù)一為季銨，另一為叔胺)，且多數(shù)情況下氮原子處在雜環(huán)體系中。早期用于臨床的是生物堿類肌松藥，近年來發(fā)展的四氫異喹啉類及甾烷類合成肌松藥目前應用更為廣泛。
1.四氫異瞳啉類N受體拮抗劑代表藥物
根據(jù)對生物堿類肌肉松弛藥結構的剖析，從加速藥物代謝的角度，設計合成了苯磺順阿曲庫銨為代表的四氫異喹啉類神經(jīng)肌肉阻斷劑。
2.甾烷類N膽堿受體拮抗劑代表藥物
泮庫溴銨(PancuroniumBromide)為白色或近白色結晶或結晶性粉末，無臭，味苦，有引濕性。易溶于水，能溶于乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷，幾乎不溶于乙醚。水溶液呈右旋。本品是由天然發(fā)現(xiàn)的具雄甾母核的季銨生物堿，經(jīng)結構改造而得。在其結構中A環(huán)和D環(huán)部分，各存在一個乙酰膽堿的結構片段，屬于雙季銨結構的肌松藥。雖為雄甾烷衍生物，卻無雄激素作用。泮庫溴銨作用為筒箭毒堿的5～6倍，起效時間(2min)及持續(xù)時間(45～60rain)與氯化筒箭毒堿相似，無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小�，F(xiàn)已取代筒箭毒堿作為大手術輔助藥的首選藥物。泮庫溴銨在體內20%經(jīng)肝代謝，40%由腎排出，40%由膽汁排泄。肝臟主要代謝產(chǎn)物為3一脫乙�；�物及少量l7-脫乙�；�物和3，17-雙脫乙�；�物。3-脫乙�；�物可在體內積累引起麻痹作用延長。用藥后有輕度心悸和血壓升高。腎功能不全者須減量。
去極化型肌肉松弛藥
去極化型肌松藥與N，膽堿受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。由于多數(shù)去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，其作用類似過量的乙酰膽堿長時間作用于受體，因此本類藥物過量時，不能用抗膽堿酯酶藥解救，此缺點防礙了去極化型肌松藥在臨床上的應用。但本類藥物中的氯化琥珀膽堿，因起效快，且易被血漿中的膽堿酯酶水解失活，持續(xù)時間短，易于控制，尚在臨床上使用。
抗精神藥之盼噻嗪類
1.吩噻嗪類藥物的構效關系
吩噻嗪類(Phenothiazines)抗精神病藥物是在研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪(Promethazine)的構效關系時，發(fā)現(xiàn)將側鏈異丙基用直鏈的丙基替代，抗組胺作用減弱，而產(chǎn)生抗精神病的作用。如果2位以氯取代，則抗過敏作用消失，抗精神病作用增強，成為第一個吩噻嗪類的藥物氯丙嗪(Chlorprom.azine)。
氯丙嗪有較強的安定作用，臨床上常用來治療以興奮癥為主的精神病，但副作用較大，主要是錐體外系副作用。
2.吩噻嗪類藥物的代謝
吩噻嗪類藥物在體內的代謝過程是非常復雜的，產(chǎn)物至少在幾十種以上。該類藥物與其他中樞藥物相同，代謝主要受CYP450酶的催化，在肝臟進行。以氯丙嗪為例說明其代謝過程，氯丙嗪的代謝過程主要是氧化，其中5位s經(jīng)氧化后生成亞砜并進一步氧化成砜，兩者均是無活性的代謝物。苯環(huán)的氧化以7位酚羥基為主，還有一些3-羥基氯丙嗪、8-羥基氯丙嗪產(chǎn)物。這些羥基氧化物可進一步與葡糖醛酸結合，或生成硫酸酯，排出體外。羥基氧化物可在體內烷基化，生成相應的甲氧基氯丙嗪。另一條代謝途徑是10N或側鏈N的脫烷基反應，前者的產(chǎn)物是單脫甲基氯丙嗪，后者的產(chǎn)物是雙脫甲基氯丙嗪。這兩種代謝物在體內均可以與多巴胺D：受體作用，故為活性代謝物。
3.吩噻嗪類藥物的一般性質
該類藥物具有吩噻嗪母核，環(huán)中的S和N都是很好的電子給予體，所以特別容易氧化。氧化產(chǎn)物非常復雜，大約有十幾種，最初的氧化產(chǎn)物是醌式化合物。
在空氣中放置，漸變?yōu)榧t棕色。日光及重金屬離子對氧化有催化作用，遇氧化劑則被迅速氧化破壞。
使用吩噻嗪類藥物后，有一些患者在日光強烈照射下會發(fā)生嚴重的光毒反應。如氯丙嗪遇光會分解，生成自由基，并進一步發(fā)生各種氧化反應，自由基與體內一些蛋白質作用時，發(fā)生過敏反應。故一些患者在服用藥物后，在日光照射下皮膚會產(chǎn)生紅疹，稱為光毒化過敏反應。這是氯丙嗪及其他吩噻嗪藥物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后應盡量減少戶外活動，避免日光照射。