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2018執(zhí)業(yè)藥師資格考試《藥物化學(xué)》精選復(fù)習講義

時間:2017-08-24 17:01:00   來源:無憂考網(wǎng)     [字體: ]
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其他合成鎮(zhèn)痛藥
鹽酸布桂嗪(BucinnazineHydrochloride)又名強痛定,是阿片受體的激動一拮抗劑。本品鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/3,顯效速度快,一般注射后lomin起效。臨床上用于各種疼痛,如神經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛、腰痛、灼燒后疼痛、排尿痛及腫瘤痛。偶有惡心或頭暈、困倦等,停藥后即消失,連續(xù)使用本品可致耐受和成癮,故不可濫用。
鹽酸曲馬多(TramadolHydrochloride)是微弱的μ阿片受體激動劑,結(jié)構(gòu)中2-[(二甲氨基)甲基]與1-(3-甲氧基苯基)呈反式,曲馬多分子中有兩個手性中心,臨床用其外消旋體。(+)-曲馬多主要抑制5-HT(5-羥色胺)重攝取,同時為弱μ受體激動劑,對μ受體的親和性約相當嗎啡的l/3800,而(-)-曲馬多是去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素α2受體激動劑,(±)-曲馬多的鎮(zhèn)痛作用得益于兩者的協(xié)同性和互補性作用,ED50比嗎啡大9倍。
曲馬多在體內(nèi)經(jīng)肝臟CYP2D6酶代謝生成O-去甲基曲馬多,對μ、δ、κ受體親和力增加。鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的2~4倍,為嗎啡的l/35。曲馬多經(jīng)口服、直腸、靜脈或肌內(nèi)注射給藥,短時間應(yīng)用曲馬多較少出現(xiàn)呼吸抑制或便秘,幾無成癮性,可代替嗎啡用于中度至重度術(shù)后或慢性疼痛的鎮(zhèn)痛。曲馬多的鎮(zhèn)痛作用顯著,用于中重度、急慢性疼痛的止痛,曲馬多對呼吸抑制的作用小,成癮性也小。
作用于阿片受體的鎮(zhèn)痛藥
(一)嗎啡生物堿
鹽酸嗎啡(MorphineHydrochloride)從植物罌粟(papaversomniferum)的漿果濃縮物即阿片中可提取得到粗品嗎啡,經(jīng)精制后成鹽酸鹽,供作藥用。
嗎啡是具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿,是由5個環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu),含有5個手性中心,5個手性中心分別為5R,6S,9R,13S,14R。5個環(huán)稠合的方式為:B/C環(huán)呈順式,C/D環(huán)呈順式,C/E環(huán)呈反式,這樣的稠合方式使嗎啡環(huán)的立體構(gòu)象呈T型。有效的嗎啡構(gòu)型是左旋嗎啡,其水溶液的[α]一98°。而右旋嗎啡則完全沒有鎮(zhèn)痛及其他生理活性。左旋嗎啡對所用的疼痛都有效,但是容易成癮。左旋嗎啡還具有呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等副作用。
(二)半合成鎮(zhèn)痛藥
自1833年嗎啡用于臨床后,其副作用逐步顯現(xiàn)出來。尤其在連續(xù)使用時易產(chǎn)生耐受和成癮性。另外,在治療劑量時還可造成呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難及嗜睡等。因此,對嗎啡進行結(jié)構(gòu)改造,以尋找成癮性小、不良反應(yīng)少的替代品。
(三)合成鎮(zhèn)痛藥
合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型主要可分為:嗎啡喃類、苯嗎喃類、哌啶類和氨基酮類。
磺胺類藥物
1.磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系
(1)對氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu),即苯環(huán)上的氨基與磺酰氨基必須處在對位,在鄰位或間位無抑菌作用。
(2)芳氨基上的取代基對抑菌活性有較大的影響。多數(shù)磺胺沒有取代基,若有取代基,則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效,如RcONH-,R-N=N-,-N02等基團,否則無效。
(3)磺酰氨基上Ⅳ一單取代化合物多可使抑菌作用增強,而以雜環(huán)取代時抑菌作用較優(yōu)。N、N-雙取代化合物一般喪失活性。
(4)苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團,抑菌活性降低或喪失。
磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用強度有密切的關(guān)系,當pK.6.5~7.0時,抑菌作用。
2.磺胺類代表藥物
磺胺甲嗯唑(Sulfamethoxazole)又名新諾明(Sinomin)、磺胺甲基異噁唑(SMZ)。
磺胺甲噁唑抗菌譜廣,抗菌作用強,對多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有抗菌活性;前芳奏胚虻淖饔锰攸c是吸收或排泄緩慢,一次給藥后有效藥物濃度可維持10—24h;前芳讎f唑主治大腸埃希菌和變形桿菌引起的急性、慢性尿路感染;腦膜炎球菌所致流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防;流感桿菌所致的中耳炎等。
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)具有廣譜及較強抗菌活性,對革蘭陽性及陰性菌均有抑制作用。
抗菌增效劑
抗菌增效劑是指與抗菌藥配伍使用后,能增強抗菌藥療效的藥物。
在研究抗瘧藥的過程中,發(fā)現(xiàn)5-取代芐基-2,4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶具有抑制作用,也可以影響輔酶F的形成,從而達到化學(xué)治療的目的。其中甲氧芐啶(TrimethoprimTMP)對二氫葉酸還原酶進行可逆性地抑制作用,可廣泛抑制革蘭陽性和陰性菌。
其他抗菌增效劑有:
丙磺舒(Probenecid)其作用機制是可以抑制有機酸的排泄,從而提高有機酸藥物在血液中的濃度。丙磺舒與青霉素合用時,由于降低青霉素的排泄速度,從而增強青霉素的抗菌作用。
克拉維酸(ClavulamicAcid)具有抑制盧一內(nèi)酰胺酶的作用,與盧一內(nèi)酰胺抗生素合用時,可以保護其免受JB一內(nèi)酰胺酶的作用。
甲氧芐啶(Trimethoprim)具有廣譜抗菌作用,抗菌譜與磺胺藥類似,通過抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮抗菌作用,但細菌較易產(chǎn)生耐藥性,很少單獨使用。通常與磺胺類藥物,如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用,可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用,而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生,還可增強多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素)的抗菌作用。
甲氧芐啶口服吸收完全,可達給藥量的90%以上,吸收后廣泛分布于全身組織和體液中,可穿過血腦屏障,在腦膜炎癥時腦脊液藥物濃度可達血液濃度的50%~100%,可穿過胎盤進入胎兒體內(nèi),胎兒循環(huán)血藥濃度與母體血藥濃度相近。甲氧芐啶主要經(jīng)腎排泄,24h尿中排出量為給藥量的40%~60%:其中80%~90%以藥物原型排出,消除半衰期為8~10h。
合成抗結(jié)核藥物
異煙肼(Isoniazid)又名雷米封,在酸或堿存在下,水解生成異煙酸和游離肼,游離肼的毒性較大,故變質(zhì)后不可再供藥用。光、重金屬、溫度、pH等因素均可加速水解反應(yīng)。
異煙肼的肼基具有較強還原性,可被多種弱氧化劑氧化。
異煙肼在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收,它的大部分代謝物為失活物質(zhì)。
異煙肼為臨床上常用的抗結(jié)核藥,具有療效好、用量小、易于口服等優(yōu)點。常與鏈霉素、卡那霉素和對氨基水楊酸鈉合用,減少結(jié)核桿菌耐藥性的產(chǎn)生。
異煙腙(Ftivazide)是異煙肼與香草醛縮合生成的腙,其抗結(jié)核桿菌作用低于異煙肼,卻可解決對異煙肼耐藥性問題。
異煙腙的口服吸收率為90%,服后l~2h血清藥物濃度可達峰值;異煙腙在體內(nèi)主要通過乙酰化及部分水解而代謝。
異煙腙主要用于各型肺結(jié)核的進展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期,尚作用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等,本品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用,以增強療效和克服耐藥菌。
鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)含兩個構(gòu)型相同的手性碳,有三個旋光異構(gòu)體,右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍,為左旋體的200~500倍,藥用為右旋體。
鹽酸乙胺丁醇的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng),生成深藍色絡(luò)合物,此反應(yīng)可用于鑒別。
鹽酸乙胺丁醇主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核,可單用,但多與異煙肼、鏈霉素合用。
對氨基水楊酸鈉(SodiumAminosalicylate)對結(jié)核桿菌的對氨基苯甲酸合成起抑制作用,抑制其生長。
吡嗪酰胺(Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物,是煙酰胺的生物電子等排體,作為煙酰胺的抗代謝物,干擾DNA的合成。
唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系
通過對唑類藥物結(jié)構(gòu)與活性的研究,將唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下:
(1)分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必需的,當被其他基團取代時,活性喪失。三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。
(2)氮唑上的取代基必須與氮唑環(huán)的氮原子相連。
(3)Ar基團為取代苯環(huán)時,其4位上的取代基有一定的體積和電負性及2位為有電負性取代基,均對抗真菌活性有利。
(4)R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大,其中活性的有兩大類:R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu),成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物,代表性藥物有酮康唑、伊曲康唑。該類藥物的抗真菌活性較強,但由于體內(nèi)治療時肝毒性較大,而成為目前臨床上首選的外用藥;R1為醇羥基,代表性藥物為氟康唑,該類藥物體外無活性,但體內(nèi)活性非常強,是治療深部真菌病的首選藥。
(5)氮唑類抗真菌藥對立體化學(xué)要求十分嚴格,特別是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙醇類化合物中,(1R,2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。
抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)特點和作用機制
唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑類。咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tiocon-azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)多數(shù)可看作是乙醇取代物,其中羥基多為醚化,c-1與芳核直接相連,C-2與咪唑基連接,因而c一1是手性碳,此類藥物應(yīng)具有旋光性,但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。
三氮唑類的代表藥物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。
唑類抗真菌藥物可抑制真菌細胞色素P450。細胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基而成為麥角甾醇,唑類藥物抑制甾醇l4a-脫甲基酶,導(dǎo)致l4-甲基化甾醇的積累,誘導(dǎo)細胞通透性發(fā)生變化,膜滲透細胞的結(jié)構(gòu)被破壞,繼而造成真菌細胞的死亡。唑類抗真菌藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中3價鐵離子結(jié)合,阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鑒于人體內(nèi)普遍存在細胞色素P450酶系,該類藥物也可以與人體內(nèi)其他細胞色素P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合,這是該類藥物存在一定肝和腎毒性的重要原因。
其他抗真菌藥物
其他抗真菌藥物主要有抗真菌的抗生素、丙烯胺類抗真菌藥物等。
兩性霉素B(AmphotericinB)、制霉菌素(Nystatin)等屬于多烯類抗真菌抗生素,在其分子內(nèi)都含有共軛多烯親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán),并連有一個氨基糖,這些多烯類抗生素親脂性比較強,水中溶解度較低。因結(jié)構(gòu)有共軛多烯基團,故對熱和光不穩(wěn)定。
多烯類抗生素主要用于深部真菌感染,它們通過與真菌細胞膜上的甾醇結(jié)合,損傷細胞膜的通透性,導(dǎo)致真菌細胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏,破壞正常代謝而起抑菌作用。
特比萘芬(Terbinafine)是一種高親脂性的游離堿,不溶于水,僅溶于極性有機溶劑,臨床使用鹽酸特比萘芬。
氟胞嘧啶(Flucytosine)其結(jié)構(gòu)與抗腫瘤藥物氟尿嘧啶相似,而且在酸、堿性條件下,可以水解脫氨生成氟尿嘧啶。
氟胞嘧啶可口服給藥,口服后吸收較好,3~4h血藥濃度達峰值,且可透過血腦屏障,達到比較高的腦脊液濃度。但氟胞嘧啶一般不能單獨使用,因為單獨使用時真菌會產(chǎn)生耐藥性。氟胞嘧啶通常和兩性霉素B-起合用,兩性霉素B可以殺滅產(chǎn)生的對氟胞嘧啶耐藥菌。但是當氟胞嘧啶和兩性霉素B合用時,兩性霉素8會抑制氟胞嘧啶從腎中的排出,因此,此時必須嚴格監(jiān)控血中氟胞嘧啶的水平,保持在35~75μg/ml,否則會引起溶血。
氟胞嘧啶對真菌的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌屬、隱球菌有抑制作用。
脂肪酸類藥
丙戊酸(ValproicAcid)是一類具有脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。其作用機制為抑制GABA的降解或促其合成,由此增加腦中GABA的濃度,同時其體內(nèi)代謝產(chǎn)物可明顯提高腦組織的興奮閾,而產(chǎn)生抗癲癇作用。為不含氮原子的廣譜抗癲癇藥。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),如果把分支碳鏈延長到9個碳原子,則產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。另外,如果取消分支,直鏈脂肪酸的抗驚厥作用很弱。
丙戊酸的酰胺衍生物丙戊酰胺(Valpromide)是廣譜抗癲癇藥,構(gòu)效關(guān)系研究認為伯酰胺的作用比其他酰胺強,丙戊酰胺比丙戊酸的作用強2倍。主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作,對各型小發(fā)作的效果更好。
丙戊酸的主要藥用衍生物有丙戊酰胺(Valpromide)、丙戊酸鈉(SodiumValproate)和丙戊酸鎂(MagnesiumValproate)
丙戊酸的pKa為4.6,其5%的水溶液pH為7.5~9.0。
丙戊酸鈉在肝內(nèi)代謝生成盧和ω氧化反應(yīng)產(chǎn)物,這些代謝產(chǎn)物均能明顯提高發(fā)作閾值,但抗癲癇作用均低于其母體,主要代謝產(chǎn)物是2-烯丙戊酸,其作用是母體的1.3倍。另一個代謝產(chǎn)物是4-烯丙戊酸,被認為是產(chǎn)生肝毒性的物質(zhì)。其他代謝產(chǎn)物有3-氧代丙戊酸和4-羥基丙戊酸。
丙戊酸的代謝酶是CYP2C19和CYP2C9,極易發(fā)生藥物相互作用,它通過置換血漿蛋白中卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪或者抑制其代謝酶來提高其藥物的血漿濃度,卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英可以降低丙戊酸的血藥濃度,而非氨酯(Felbamate)可以降低其血藥濃度。
丙戊酸鈉(SodiumValproate)為廣譜抗癲癇藥,多用于對其他抗癲癇藥無效的各型癲癇,還可用于預(yù)防偏頭痛和治療雙相性精神障礙。
丙戊酸鈉的不良反應(yīng)主要包括有鎮(zhèn)靜、體重增加、脫發(fā)、惡心嘔吐、肝中毒、胰腺炎、惡血質(zhì)、骨髓的無機物脫失、閉經(jīng)、不孕和致畸等。